AMPLIFY 有効性と安全性について

有効性

症候性静脈血栓塞栓症の再発または静脈血栓塞栓症関連死の発現率 [主要評価項目]

本試験では、症候性静脈血栓塞栓症(VTE)の再発またはVTE関連死の複合評価項目のエノキサパリン/ワルファリンに対する非劣性の検証を主要目的とし、これが満たされた場合は優越性の検証が行われた(安全性の主要評価項目、有効性の主要評価項目、安全性の副次評価項目)。

【非劣性検定】

症候性VTEの再発またはVTE関連死の発現率はアピキサバン群2.3%(59/2,609例)、エノキサパリン/ワルファリン群2.7%(71/2,635例)で、アピキサバンのエノキサパリン/ワルファリン群に対する非劣性が検証された[相対リスク:0.84(95%信頼区間:0.60~1.18)、Yanagawa-Tango-Hiejima法(層別因子:対象イベント)]
[非劣性マージン1.8及び有意水準0.025(片側)]。

【優越性検定】

アピキサバンのエノキサパリン/ワルファリン群に対する優越性は検証されなかった[p=0.3128、Cochran- Mantel-Haenszel法(層別因子:対象イベント)][有意水準0.05(両側)]。

症候性VTEの再発またはVTE関連死のKaplan - Meier曲線

検定法:Yanagawa-Tango-Hiejima法(層別因子:対象イベント)

有効性評価のイベント発現率[副次評価項目]

CRNM:臨床的に重要な非大出血
検定法:Cochran-Mantel-Haenszel法(層別因子:対象イベント)

安全性

治療期間に発現した大出血※の発現率[主要評価項目]

【優越性検定】

大出血の発現率はアピキサバン群0.6%(15/2,676例)、エノキサパリン/ワルファリン群1.8%(49/2,689例)で、アピキサバンのエノキサパリン/ワルファリン群に対する優越性が検証された[相対リスク:0.31(95%信頼区間:0.17~0.55)、Cochran-Mantel-Haenszel法(層別因子:対象イベント)][有意水準0.05(両側)]。

大出血のKaplan - Meier曲線

  • 大出血イベントの定義:国際血栓止血学会(ISTH)基準
    下記の条件に1つ以上該当する臨床的に明らかな急性出血:
    − 2g/dL以上のヘモグロビン減少
    − 2単位注)以上の濃縮赤血球輸血または1,000mL以上の全血輸血
    − 頭蓋内、脊髄内、眼内、心嚢内、関節内、筋肉内(コンパートメント症候群を伴うもの)、
      後腹膜またはその他の重要器官(特定すること)の重要部位の1つ以上に出血が発現
    − 致死性出血
    注)米国で使用されている輸血単位である。

出血の発現率[副次評価項目]

CRNM:臨床的に重要な非大出血

有害事象・副作用

有害事象の発現率

割合(%)は各投与群中の被験者の総数を分母として算出した。
有害事象:治験薬の初回投与から最終投与後2日(非重篤な有害事象の場合)または30日(重篤な有害事象の場合)までの期間 に発現したすべての重篤または非重篤な有害事象を含めた。
重篤な有害事象:治験薬の初回投与から最終投与後30日までの期間に発現したすべての重篤な有害事象を含めた。
出血に関連した有害事象:治験薬の初回投与から最終投与後2日までの期間に発現したすべての重篤または非重篤な出血に 関連した有害事象を含めた。
有害事象による中止:治験薬の初回投与以降に発現したすべての重篤または非重篤な有害事象のうち、治験薬の投与中止の 措置が取られたもの。
死亡:治験薬の初回投与から最終投与後30日までの期間に発現したすべての死亡を含めた。

副作用の概要

本試験(総投薬症例数5,365例)において、副作用はアピキサバン群19.4%(2,676例中520例)、エノキサパリン/ワルファリン群30.3%(2,689例中815例)に認められた。主な副作用は、アピキサバン群では、鼻出血63例(2.4%)、挫傷34例(1.3%)、月経過多33例(1.2%)、血尿32例(1.2%)などであり、エノキサパリン/ワルファリン群では、鼻出血123例(4.6%)、血尿83例(3.1%)、挫傷72例(2.7%)などであった。 重篤な副作用はアピキサバン群で49例、エノキサパリン/ワルファリン群で89例に認められた。主な重篤な副作用は、アピキサバン群では、消化管出血5例、深部静脈血栓症、血尿が各4例などであり、エノキサパリン/ワルファリン群では、血尿12例、消化管出血11例、PT-INR上昇7例などであった。投与中止に至った有害事象は、アピキサバン群では深部静脈血栓症13例、肺塞栓症12例、消化管出血、血尿が各5例など全162例、エノキサパリン/ワルファリン群では深部静脈血栓症23例、肺塞栓症15例、消化管出血11例など全199例であった。死亡例は、アピキサバン群では37例、エノキサパリン/ワルファリン群では44例であった。

承認時評価資料:Agneli G,et al.: N Eng J Med 369:799,2013[EQB3-0119/L2013 093055]
[利益相反]本試験は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社およびファイザー社のスポンサーシップのもと実施された。