ARISTOTLE 試験デザイン

試験デザイン

試験デザイン

実薬対照(ワルファリン)、無作為化、国際共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験

目的

脳卒中または全身性塞栓症の複合評価項目のワルファリンに対する非劣性の検証を主要目的とし、これが満たされた場合は優越性の検証が行われた(有効性の主要評価項目、安全性の主要評価項目、全死亡における優越性)。

対象

非弁膜症性の心房細動または心房粗動が確認され、脳卒中のリスク因子※1を1つ以上有する18歳以上の患者18,201例(日本人336例を含む;アピキサバン群9,120例、ワルファリン群9,081例)

方法

アピキサバン群(5mg 1日2回経口投与※2)またはワルファリン群(目標PT-INR※3の範囲を2.0 〜 3.0として用量を調節し、経口投与)に1:1の比率で無作為化割付した。

投与期間

試験全体:アピキサバン群1.71年、ワルファリン群1.68年(平均)
日本人症例(サブグループ解析):アピキサバン群2.00年、ワルファリン群1.75年(平均)

主要評価項目

有効性:脳卒中(虚血性、出血性、または特定不能)または全身性塞栓症の初発までの期間(非劣性・優越性)
安全性:大出血(ISTH基準) ※4の初発までの期間(優越性)

副次評価項目

有効性:全死亡、心筋梗塞の初発までの期間 など
安全性:大出血または臨床的に重要な非大出血の複合評価項目、小出血、骨折、標準的な臨床検査の異常値を含む他の有害事象

解析計画

有効性の主要評価項目について、アピキサバンのワルファリンに対する非劣性を検定した[非劣性マージン=1.38及び有意水準α=0.025(片側)ならびに非劣性マージン=1.44及び有意水準α=0.005(片側)]。非劣性マージンを1.38とした非劣性が検証された場合、片側検定で有意水準をα=0.025として、以下の順に優越性を検討した。まず、有効性の主要評価項目の優越性を検定した。次に、有効性の主要評価項目の優越性が検証された場合、大出血(ISTH基準)の優越性を検定した。大出血の優越性が検証された場合、さらに全死亡の優越性を検定した。
また、背景因子別(年齢・体重・腎機能・人種等)のサブグループ解析を行った。

  • 1 ①75歳以上、②脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、全身性塞栓症のいずれかの既往歴、③3ヵ月以内の症候性うっ血性心不全または左室駆出率(LVEF)40%以下の左室機能不全(心エコー検査、放射性核種心室造影法、血管造影による)、④糖尿病、⑤薬物治療を要する高血圧
  • 2 年齢80歳以上、体重60kg以下、血清クレアチニン1.5mg/dL以上の3項目のうち2項目以上を満たす患者は2.5mg 1日2回経口投与。アピキサバン群に無作為化された被験者のうち、95.3%が5mg 1日2回、4.7%が2.5mg 1日2回投与された。
  • 3 プロトロンビン時間国際標準比率(PT-INR:Prothrombin Time-International Normalized Ratio)
    日本人症例のワルファリン群において、70歳以上では、日本循環器学会のガイドラインを考慮し、PT-INR 2.0 〜 2.6を推奨していた。日本人全体では国際基準(PT-INR 2.0 〜 3.0)で算出したTTR(time in therapeutic range:PT-INR治療域内時間)の中央値は67.0%、平均値は62.9%、日本循環器学会ガイドライン(70歳以上でPT-INR 1.6 〜 2.6)で算出したTTRの中央値は69.9%であった。全症例のTTRの中央値は66.0%、平均値は62.2%であった。
  • 4 大出血イベントの定義:国際血栓止血学会(ISTH)基準 

患者背景

ベースラインの脳卒中のリスク因子はアピキサバン群とワルファリン群で同様であり、試験全体(18,201例)の66.9%は、リスク因子を2つ以上有しており、19.4%に脳卒中、TIAまたは全身性塞栓症の既往歴が認められた。また、平均CHADS2スコアは両群ともに2.1であった。
日本人症例では、試験全体と比較して、男性の割合がやや高く、平均体重は軽かった。両投与群間に患者背景の差は認められず、平均CHADS2スコアは両群ともに2.0であった。




承認時評価資料:Granger CB, et al.: N Engl J Med 365:981, 2011[EQB1-0017/L20110901083]