ARISTOTLE 有効性と安全性について

有効性

脳卒中または全身性塞栓症の初発までの期間[試験全体][主要評価項目]

本試験では、脳卒中または全身性塞栓症の複合評価項目におけるワルファリンに対する非劣性の検証を主要目的とし、これが満たされた場合は優越性の検証が行われた(有効性の主要評価項目、安全性の主要評価項目、全死亡における優越性)。

非劣性検定

脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、アピキサバン群1.27%/年、ワルファリン群1.60%/年であった。ワルファリンに対し21%の発症リスクの抑制[ハザード比:0.79(95%信頼区間:0.66~0.95)、層別Cox比例ハザードモデル(層別因子:地域、試験開始前のワルファリン/VKA投与歴の有無)]が認められ、アピキサバンのワルファリンに対する非劣性が示された[非劣性マージン=1.38及び有意水準0.025(片側)]。

優越性検定

アピキサバンのワルファリンに対する優越性が検証された[有意水準0.025(片側)]。

脳卒中または全身性塞栓症のKaplan-Meier曲線

4. 効能又は効果(抜粋)
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

安全性

大出血※の初発までの期間[試験全体][主要評価項目]

【優越性検定】

出血性イベント(ISTH基準の大出血)の発現率は、アピキサバン群2.13%/年、ワルファリン群3.09%/年であった。ワルファリン に対し31%の発現リスクの抑制が認められ、アピキサバンのワルファリンに対する優越性が検証された[ハザード比:0.69(95% 信頼区間:0.60〜0.80)、層別Cox比例ハザードモデル(層別因子:地域、試験開始前のワルファリン/VKA投与歴の有無)] [有意水準0.025(片側)]。頭蓋内出血の発現率は、アピキサバン群0.33%/年、ワルファリン群0.80%/年であった。

大出血のKaplan-Meier曲線

  • 大出血イベントの定義:国際血栓止血学会(ISTH)基準
    下記の条件に1つ以上該当する臨床的に明らかな急性出血:
    − 2g/dL以上のヘモグロビン減少
    − 2単位注)以上の濃縮赤血球輸血
    − 頭蓋内、脊髄内、眼球内、心嚢内、関節内、筋肉内(コンパートメント症候群を伴うもの)、
    後腹膜の重要部位の少なくとも1つに出血が発生
    − 致死性出血
    注)米国で使用されている輸血単位である。

大出血の発現率[試験全体・日本人症例(サブグループ解析)]

日本人症例における出血性イベントの発現率は、アピキサバン群1.26%/年、ワルファリン群5.99%/年であった。

大出血の発現率

検定法:層別Cox比例ハザードモデル(層別因子:地域、試験開始前のワルファリン/VKA投与歴の有無)

有害事象・副作用

有害事象の発現率

有害事象:有害事象は二重盲検下での治験薬投与開始から最終投与後2日までの事象を含めた。
重篤な有害事象:二重盲検下での治験薬投与開始から治験薬の最終投与後30日までの重篤な有害事象を含めた。
出血に関連した有害事象:二重盲検下での治験薬投与開始から最終投与後2日までに発現したすべての重篤および非重篤な有害事象を含めた。
有害事象による中止:治験薬に対する処置として「中止」が選択された有害事象を含めた。
死亡:二重盲検下での治験薬投与開始から治験薬の最終投与後30日までの死亡を含めた。

副作用の概要

本試験(日本人335例を含む総投薬症例数18,140例)において、副作用はアピキサバン群27.8%(9,088例中 2,524例)、ワルファリン群34.2%(9,052例中3,092例)に認められた。主な副作用は、アピキサバン群では、鼻 出血456例(5.0%)、血尿234例(2.6%)、挫傷151例(1.7%)などであり、ワルファリン群では、鼻出血554例 (6.1%)、血腫317例(3.5%)、血尿290例(3.2%)などであった。
重篤な副作用はアピキサバン群で381例、ワルファリン群で579例に認められた。主な重篤な副作用は、アピキ サバン群では消化管出血38例、貧血24例、出血性卒中、血尿が各19例など、ワルファリン群では、消化管出血 39例、血尿35例、出血性卒中34例などであった。投与中止に至った有害事象は、アピキサバン群では虚血性脳 卒中24例、血尿21例、胃腸出血20例など全688例、ワルファリン群では出血性卒中23例、脳血管発作22例、 肺炎21例など全758例であった。死亡例は、アピキサバン群では429例、ワルファリン群では468例であった。
日本人症例335例において、副作用はアピキサバン群28.1%(160例中45例)、ワルファリン群42.9%(175例 中75例)に認められた。主な副作用は、アピキサバン群では、鼻出血11例(6.9%)、皮下出血8例(5.0%)、結膜 出血4例(2.5%)などであり、ワルファリン群では、鼻出血16例(9.1%)、皮下出血12例(6.9%)、結膜出血5例 (2.9%)などであった。
重篤な副作用はアピキサバン群で4例、ワルファリン群で17例に認められた。主な重篤な副作用は、アピキサバン群 では、大腸出血、メレナ、脊椎圧迫骨折、くも膜下出血が各1例であり、ワルファリン群では、出血性胃潰瘍、硬膜 下血腫、脳出血が各2例などであった。投与中止に至った有害事象は、アピキサバン群ではうっ血性心不全2例 など全17例、ワルファリン群では脳梗塞3例など全31例であった。死亡例は、アピキサバン群では5例、ワルファ リン群では4例であった。

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)(抜粋)
<非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制>
2.4 腎不全(クレアチニンクリアランス(CLcr)15mL/min未満)の患者[9.2.1参照]
6. 用法及び用量(抜粋)
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
通常、成人にはアピキサバンとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、年齢、体重、腎機能に応じて、アピキサバンとして1回2.5mg 1日2回投与へ減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意(抜粋)
<非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制>
7.1 次の基準の2つ以上に該当する患者は、出血のリスクが高く、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、1回2.5mg 1日2回経口投与する。
[1.1、17.1.1参照]
・80歳以上[9.8参照] ・体重60kg以下 ・血清クレアチニン1.5mg/dL以上
9. 特定の背景を有する患者に関する注意(抜粋)
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.2 低体重の患者 出血の危険性が増大するおそれがある。[1.1参照]
9.2 腎機能障害患者
<非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制>
9.2.1 腎不全(CLcr 15mL/min未満)の患者 投与しないこと。腎不全(CLcr 15mL/min未満)の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした
臨床試験は実施していない。[2.4参照]
9.2.2 腎障害(CLcr 15〜50mL/min)のある患者 出血の危険性が増大するおそれがある。[1.1参照]
9.8 高齢者一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。非弁膜症性心房細動患者に対して本剤を投与する場合、特に80歳以上
の患者に対しては、腎機能低下(血清クレアチニン1.5mg/dL以上)及び体重(60kg以下)に応じて本剤を減量すること。[7.1、16.6.3参照]

承認時評価資料:Granger CB, et al.:N Engl J Med 365:981, 2011[EQB1-0017/L20110901083]
[利益相反]本試験は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社およびファイザー社のスポンサーシップのもと実施された。