ARISTOTLE 有効性と安全性について

有効性

脳卒中または全身性塞栓症の初発までの期間[試験全体][主要評価項目]

本試験では、脳卒中または全身性塞栓症の複合評価項目におけるワルファリンに対する非劣性の検証を主要目的とし、これが満たされた場合は優越性の検証が行われた(有効性の主要評価項目、安全性の主要評価項目、全死亡における優越性)。

非劣性検定

脳卒中または全身性塞栓症の発症率は、アピキサバン群1.27%/年、ワルファリン群1.60%/年であった。ワルファリンに対し21%の発症リスクの抑制[ハザード比:0.79(95%信頼区間:0.66~0.95)、層別Cox比例ハザードモデル(層別因子:地域、試験開始前のワルファリン/VKA投与歴の有無)]が認められ、アピキサバンのワルファリンに対する非劣性が示された[非劣性マージン=1.38及び有意水準0.025(片側)]。

優越性検定

アピキサバンのワルファリンに対する優越性が示された

大出血の発現率[試験全体・日本人症例

日本人症例における出血性イベントの発現率は、アピキサバン群1.26%/年、ワルファリン群5.99%/年であり、試験全体の結果と一貫した傾向がみられた。

全死亡(死因を問わない死亡)の発現率[試験全体・日本人症例

優越性検定

全死亡(死因を問わない死亡)の発現率は、アピキサバン群3.52%/年、ワルファリン群3.94%/年であった。

[ハザード比:0.89(95%信頼区間:0.80~1.00)、層別Cox比例ハザードモデル(層別因子:地域、試験開始 前のワルファリン/VKA投与歴の有無)]。

日本人症例における全死亡の発現率は、アピキサバン群1.74%/年、ワルファリン群3.02%/年であった。

ARISTOTLE試験で事前に計画されていたサブグループ解析

効能又は効果(抜粋)

  1. 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

安全性

大出血※の初発までの期間[試験全体][主要評価項目]

優越性検定

出血性イベント(ISTH基準の大出血)の発現率は、アピキサバン群2.13%/年、ワルファリン群3.09%/年であった。ワルファリンに対し31%の発現リスクの抑制が認められ、アピキサバンのワルファリンに対する優越性が示された[ハザード比:0.69(95%信頼区間:0.60~0.80)、層別Cox比例ハザードモデル(層別因子:地域、試験開始前のワルファリン/VKA投与歴の有無)]。頭蓋内出血の発現率は、アピキサバン群0.33%/年、ワルファリン群0.80%/年であった。

  • 大出血イベントの定義:国際血栓止血学会(ISTH)基準

下記の条件に1つ以上該当する臨床的に明らかな急性出血:
− 2g/dL以上のヘモグロビン減少
− 2単位注)以上の濃縮赤血球輸血
− 頭蓋内、脊髄内、眼球内、心嚢内、関節内、筋肉内(コンパートメント症候群を伴うもの)、後腹膜の重要部位の少なくとも1つに出血が発生
− 致死性出血

注)米国で使用されている輸血単位である。

大出血の発現率[試験全体・日本人症例

日本人症例における出血性イベントの発現率は、アピキサバン群1.26%/年、ワルファリン群5.99%/年であり、試験全体の結果と一貫した傾向がみられた。

有害事象・副作用

有害事象:有害事象は二重盲検下での治験薬投与開始から最終投与後2日までの事象を含めた。

重篤な有害事象:二重盲検下での治験薬投与開始から治験薬の最終投与後30日までの重篤な有害事象を含めた。

出血に関連した有害事象:二重盲検下での治験薬投与開始から最終投与後2日までに発現したすべての重篤および非重篤な有害事象を含めた。

有害事象による中止:治験薬に対する処置として「中止」が選択された有害事象を含めた。

死亡:二重盲検下での治験薬投与開始から治験薬の最終投与後30日までの死亡を含めた。

ARISTOTLE試験で事前に計画されていたサブグループ解析

副作用の概要

本試験(日本人335例を含む総投薬症例数18,140例)において、副作用はアピキサバン群27.8%(9,088例中2,524例)、ワルファリン群34.2%(9,052例中3,092例)に認められた。主な副作用は、アピキサバン群では、鼻出血5.0%、血尿2.6%、挫傷1.7%であり、ワルファリン群では、鼻出血6.1%、血腫3.5%、血尿3.2%であった。
重篤な副作用はアピキサバン群4.2%(9,088例中381例)、ワルファリン群6.4%(9,052例中579例)に認められた。主な重篤な副作用は、アピキサバン群では、消化管出血0.4%、貧血0.3%、出血性脳卒中0.2%、血尿0.2%であり、ワルファリン群では、消化管出血0.4%、血尿0.4%、出血性脳卒中0.4%であった。死亡例は、アピキサバン群では4.7%(9,088例中429例)、ワルファリン群では5.2%(9,052例中468例)であった。日本人症例335例において、副作用はアピキサバン群28.1%(160例中45例)、ワルファリン群42.9%(175例中75例)に認められた。主な副作用は、アピキサバン群では、鼻出血6.9%、皮下出血5.0%、結膜出血2.5%であり、ワルファリン群では、鼻出血9.1%、皮下出血6.9%、結膜出血2.9%であった。
重篤な副作用はアピキサバン群2.5%(160例中4例)、ワルファリン群9.7%(175例中17例)に認められた。
主な重篤な副作用は、アピキサバン群では、大腸出血、メレナ、脊椎圧迫骨折、くも膜下出血が各0.6%であり、ワルファリン群では、出血性胃潰瘍、硬膜下血腫、脳出血が各1.1%であった。死亡例は、アピキサバン群では3.1%(160例中5例)、ワルファリン群では2.3%(175例中4例)であった。